783死神永不眠

据推测，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(HBV)]“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致CTL的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性CD4和CD8T细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与T细胞反应的更广度和深度相关。这些T细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的T细胞功能障碍，包括：(i)通过Treg和细胞因子的外在调节；(ii)通过共抑制分子如程序性死亡或CTL相关抗原进行内在调节；(iii)删除能够识别病毒的T细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。

文章思路

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淋巴组织和肿瘤微环境中的T细胞启动

最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞(DC)对幼稚T细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境(TME)中，1型常规对CD8+T细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在TME中的频率是T细胞浸润、免疫检查点抑制剂(ICI)反应的关键决定因素。TME中另一种有效的DC亚型是cDC2，它将抗原呈递给CD4细胞，并且在某些情况下可以在ICI的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。

肝脏中的T细胞启动

与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的T细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖(LPS)。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平LPS会导致对多种肝细胞类型的Toll样受体进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的APC，包括大量的浆细胞样和髓样DC、常驻肝巨噬细胞、LSEC和肝星状细胞(HSC)。所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞，尤其是在低水平LPS的情况下，无需共刺激。

与库普弗细胞不同，LSEC完全能够将抗原交叉呈递给T细胞，但表达PD-L1，可促进T细胞无反应性。肝细胞也能够与T细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致T细胞无能。在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递HBV核心或包膜抗原导致有效的启动和Teff分化，而肝细胞呈递的HBV核心或包膜导致功能失调的CD8+细胞，这些细胞可以被IL2拯救，但不能被PD-1阻断拯救。这些数据表明，肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。

ICI治疗肝转移的临床数据

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Tumeh及其同事于2015年首次观察到肝转移患者对PD-1阻断剂的反应降低；值得注意的是，在112名接受pem

olizumab治疗的患者中，肝转移患者的总体缓解率(O

)为16%，中位无进展生存期(PFS)为个月，而总体患者的O

为40%，中位PFS为个月。Goldinger及其同事在更大样本(n=336)中进行的更新，多变量分析证实了肝转移的预测价值。在随后的出版物中，证明与没有肝转移的患者（中位PFS，20.1个月；P&&&）相比，肝转移亚组的PFS（中位PFS，5.1个月）降低；这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。这些发现在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中得到了复制；在这里，肝转移患者的PFS也显着降低[中位个月；95%CI，-与那些没有肝转移的患者（中位个月；95%CI，-）相比，客观缓解率也显着降低。

鉴于临床反应的差异，Tumeh及其同事研究了黑色素瘤肝转移患者的活检样本的浸润边缘CD8+T细胞浸润是否减少了，据报道这与PD-1反应相关。事实上，在61名患者中，与对PD-1有反应的人相比，在无反应者中发现的CD8+T细胞更少（如先前报道）。此外，与非肝转移组相比，肝转移组浸润边缘的CD8+T细胞计数也显着降低（肝转移组平均计数547，非肝转移组平均计数1，441；P&&&）。此外，在来自有肝转移的患者的35份非肝脏（主要是皮肤）活检中，在这些远处非肝脏转移的浸润性边缘处观察到CD8+T细胞浸润减少。

肝转移的存在也与其他肿瘤类型的预后较差有关。在NSCLC中，Sridhar及其同事检查了参加ATLANTIC的569名患者和1，108项试验，这些患者每2周接受10mgkg的PD-L1抑制剂durvalumab治疗。一项多变量x比例风险分析发现，肝转移的存在与较差的O

、PFS和OS相关。在ATLANTIC研究中，与没有肝转移的患者相比，多变量x模型中OS的HR为（P&&&），而在1，108项试验研究中，OS的HR为（P=)。最近对10项PD-1PD-L1在NSCLC中进行的试验进行了荟萃分析，结果显示肝转移的HR为（HR¼；95%CI，–；I2¼69.4%；P&&&）。总的来说，这些数据强调了肝转移患者从ICI中获得的临床获益在多种癌症类型中的减少。

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