774敌人的敌人就是朋友

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    对59例EGFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1G2GTKI上经历过PD。在38例(63%)患者中检测到EGFRT790M。1G2GTKI的中位TTP为10.3个月(范围为1.3-75.8个月)，T790M−组和T790M+组分别为7.4月和13.6个月(HR，;95%CI，-;P=;补充图S5)。在T790M+和T790M−组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的、以前使用过化疗(76%%，P=，Wilxon检验)，或化疗暴露的持续时间(平均215天天，P=)。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化(A450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(A092)在基线和耐药后都观察到了。

    T790M+和T790M−疾病状态的基因组图谱

    我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除EGFRT790M外）与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（WES数据）的患病率差异。TP53SNV改变在TKI耐药人群（63%）中比治疗初期人群（45%）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因（PTGDR、SAV1和SOS2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较T790M+和T790M−，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制−抗TKI的样品。5例（8%）患者出现MET改变，主要发生在T790M−患者队列。在一名患者（A056）中，检测到导致MET外显子14跳跃（METex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（EGFR突变缺失）和12q扩增（包含MDM2和CDK4，通常用METex14扩增）。同样，我们没有在另一名T790M−患者中检测到原发性外显子19缺失L858R突变（A058），表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。PIK3CA突变（n=10，17%）和HER2扩增（n=4，7%）是常见的，但基于T790M状态没有差异（分别为P=和P=），尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率（17%）总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者（5%，P=）。在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=57），并且由ClinVar注释为可能致病的（n=67）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用dú • lì 于T790M状态。鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M+肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变。

    TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M+患者相比，T790M−患者TP53基因突变显著丰富(86%%，P=)，其中大部分(n=3637，97%)为早期克隆事件(n=3637，97%)，与T790M+患者相比差异有显著性(P=)。此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M+患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P=)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，；95%CI，-；P=；补充图S8A)。特别是，并发的

1TP53改变(n=5)与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致。

    拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88%%)相当。然而，在7名(12%)没有WGD的患者中，所有人都是T790M+(嵌入图像测试，P=)，并且有EGFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现。在T790M+和T790M−肿瘤之间，基因组不稳定指数(Gii；中位数分别为52%和55%)没有差异，也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。T790M−患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者(TMB中位数为个突变Mb，P=，图1C；补充图1C、S9A)，可能是由于T790M−队列中的吸烟者数量较多

    接下来，我们检查了T790M−患者和T790M+患者与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图S10)。值得注意的是，ARM扩增在T790M−组(57%)高于T790M+组(13%)，并且是唯一有统计学意义的ARM水平事件(图1E，EmbeddedImage-TESTP≤)。我们证实了染色体基因(包括SOX2)在臂增加的患者中有较高的表达(补充图S11C)。为了了解TKI治疗后这些染色体水平改变可能获得的程度，我们再次与治疗前的队列进行了比较。在治疗-初始队列中，38例中有7例(18%)出现了增加(补充图S3)肿瘤。这一结果明显低于T790M−(P=)，但与T790M+患者相似(P=)，提示扩增可能是T790M−肿瘤特异获得的。有趣的是，染色体含有鳞状细胞系转录因子TP63和SOX2，是肺鳞状细胞癌的主要特征，但以前与肺腺癌无关。

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